사용상의주의사항
1. 경고
이 약은 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당증을 유발할 수 있다. 메트포르민 또는 α-글루코시다제 저해제 또는 티아졸리딘디온계 약물과의 병용투여는 저혈당의 위험을 증가시킨다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 중증 케토시스, 당뇨병성 혼수 또는 전혼수, 인슐린 의존형(제1형) 당뇨병 환자 (수액 및 인슐린에 의한 신속한 고혈당의 시정이 필수이므로 이 약의 투여는 적합하지 않다.)
2) 중증감염증, 수술전후, 중중의 외상이 있는 환자 (인슐린에 의한 혈당관리가 바람직하므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.)
3) 이 약의 성분에 대해 과민증의 기왕력이 있는 환자
4) 임신 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인(「8. 임부, 수유부에 대한 투여」의 항 참조)
5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것
1) 간장애 환자 (간장은 본제의 주 대사 장기의 하나이므로 저혈당을 일으킬 우려가 있다. 또한 간기능 장해가 있는 환자에 있어 간기능 장해를 악화 시킬 우려가 있다)
2) 신장애 환자 (만성 신부전 환자에게 혈장 중 약물 미변화체 농도의 소실 반감기의 연장이 보고되었기 때문에 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)
3) 인슐린 제제를 투여 중인 환자
4) 다음에 해당되는 환자 또는 상태
① 허혈성 심질환이 있는 환자(심근경색을 발병한 환자가 보고되었다)
② 뇌하수체 기능 부전 또는 부신 기능 부전이 있는 환자 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)
③ 설사, 구토 등의 위장장해가 있는 환자 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)
④ 영양 불량 상태, 기아 상태, 식사 섭취량의 부족 또는 쇠약 상태 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)
⑤ 격렬한 근육 운동 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)
⑥ 과도의 알코올 섭취자 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)
⑦ 고령자 (일반적으로 고령자에서는 생리기능이 저하되어 있다)
4. 이상반응
1) 일본에서 실시된 임상시험의 총 증례 1,703례 중, 이상반응이 보고되었던 것은 366례 (21.5%)이었다. 주요 이상반응으로는 저혈당 증상 (5.8%), 체중증가(1.9%), 부종(1.6%), 복부팽만 (1.2%), 변비 (1.3%)등이었다. 또한 임상 검사치의 이상변동은 총 증례 1,692례 중 345례 (20.4%)가 인정되었다. 그 주요 증상으로는, BNP의 상승(10.5%), 피루빈산의 상승 (6.4%), γ-GTP의 상승 (3.0%), CK(CPK)의 상승(3.1%), 젖산의 상승 (2.9%), ALT(GPT)의 상승(2.1%)등이 있다.
일본에서 실시된 시판 후 약물 사용 조사에서 총 8,184명의 환자 중 437명(5.3%)에서 부작용이 보고되었으며, 가장 흔한 이상반응은 저혈당증 (2.2%)이었다. (재심사 종료시점)
(1) 중대한 이상반응
- 심근경색(0.1%) : 이 약 투여로 심근경색을 일으킨 예가 보고되어 있으므로, 투여할 때에는 관찰을 충분히 행하여, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행할 것.
- 저혈당 : 저혈당증상 (현훈, 공복감, 진전, 탈력감, 냉한, 의식소실 등)이 있었다. 이 약의 투여에 의해 저혈당 증상이 인정되는 경우에는 백당(sucrose), 포도당 또는 충분한 양의 포도당을 함유한 청량음료수 등을 투여한다. 다만, α-글루코시다제 저해제와 병용투여에 의해 저혈당증상이 인정되었을 경우에는, α-글루코시다제 저해제가 이당류의 소화ㆍ흡수를 지연하므로, 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여하는 등 적절한 처치를 실시한다. 또한, l회 5mg으로 감량을 검토하는 등 신중하게 투여할 것.
- 간기능 장해 : AST(GOT), ALT(GPT), γ-GTP가 현저한 상승 등을 수반하는 간기능 장해가 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 실시하여 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행할 것.
(2) 기타의 이상반응
신체기관계 및 발현 빈도에 따라 때때로 (0.1-5%미만) 또는 이러한 용어가 없는 것 (5%이상)으로 구분하여 나열하였다.
- 대사 : 저혈당 증상(현훈, 공복감, 진전, 탈력감, 냉한, 발한, 오한, 의식저하, 권태감, 두근거림, 두중감, 눈의 어른거림, 구역, 기분불량, 저림, 졸림, 보행곤란, 하품 등)이 나타날 수 있다.
- 소화기 : 때때로 구내염, 구갈, 가슴쓰림, 구역, 구토, 위불쾌감, 위장염, 위통, 위궤양, 위염, 복부팽만, 복통, 방귀증가, 설사, 연변, 변비, 공복감, 식욕부진, 식욕항진 등이 나타나고, 혀 저림감(빈도 불명)이 나타날 수 있다.
- 피부 : 때때로 습진, 소양증, 피부건조 등이 나타나고, 발진(빈도불명)이 나타날 수 있다.
- 근골격계 : 때때로 요통, 근육통, 관절통, 하지경직, 근골격계 경직 등이 나타날 수 있다.
- 정신신경계 : 때때로 두통, 현훈, 저림감, , 졸림, 불면 등이 나타날 수 있다.
- 귀 : 때때로 이통이 나타날 수 있다.
- 간장 : 때때로 담낭 폴립, γ-GPT 상승, ALT(GPT) 상승, LDH 상승, AST(GOT) 상승, 총 빌리루빈 상승 등이 나타날 수 있다.
- 순환기 : 때때로 심확대, 두근거림, 심실성 기외수축, 고혈압 악화, 혈압상승이 나타날 수 있다.
- 호흡기 : 때때로 기침, 인두이화감, 감기증후군이 나타날 수 있다.
- 신장·비뇨기 : 때때로 신낭포, 빈뇨, 뇨단백, 뇨잠혈이 나타날 수 있다.
- 기타 : 피루빈산의 상승, BNP 상승이 나타날 수 있으며, 때때로 권태감, 탈력감, 냉한, 홍조, 부종, 탈모, 눈의 어른거림, 흉부불쾌감, 흉통, 오른쪽 갈비뼈 끝위의 통증, 사지통, 체중증가, 젖산 상승, 유리지방산 상승, 총콜레스테롤 상승, LDL 콜레스테롤 상승, 트리글리세라이드 상승, 뇨산 상승, CK(CPK) 상승, 칼륨 상승 등이 나타날 수 있다.
2) 메트포르민 병용요법
국내에서 제2형 당뇨병 환자 142명을 대상으로 한 이 약과 메트포르민의 병용투여 임상시험에서, 이상반응으로 인한 시험중단은 이 약과 메트포르민 병용투여군 1명 또는 위약과 메트포르민 투여군 2명이 보고되었다. 전반적으로 이상반응은 두 군간 유사하였다. 주요 이상반응은 위장관계 이상으로 설사와 연변이었다. 저혈당 발생율은 이약과 메트포르민 병용투여군 2명, 위약과 메트포르민 투여군에서는 없었다.
3) 국내 시판 후 조사
국내에서 6년 동안 인슐린 비의존성 당뇨병 환자(제2형) 4,886명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 관계없이 3.36%(164명/4,886명, 207건)로 보고되었다.
- 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 1.96%(96명/4,886명, 104건)로 수축기 혈압 증가 0.57%(28명/4,886명, 28건), 저혈당증 0.29%(14명/4,886명 14건)로 가장 많았고, 그 다음은 AST증가 0.25%(12명/4,886명, 12건), LDH 증가 0.25%(12명/4,886명, 12건), ALT증가 0.14%(7명/4,886명, 7건) 순으로 보고되었다.
그밖에 0.1%(4명/4,886명, 4건) 이하로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
(1) 간 및 담도계 : 빌리루빈증가
(2) 근골격계 : 근육통
(3) 대사 및 영양 : 요산 증가, 혈중콜레스테롤 증가
(4) 심혈관계 : 이완기 혈압 상승
(5) 요로계 : 단백뇨, 혈뇨
(6) 위장관계 : 복부불편감, 복부팽만, 설사, 소화불량, 오심
(7) 전신 : 전신부종
(8) 정신신경계 : 불면(초기), 졸림
(9) 중추 및 말초신경계 : 두통, 어지러움
(10) 피부 및 부속기관 : 여드름, 피부발진
이 중 중대한 약물유해반응은 0.02%(1명/4,886명, 1건)로 종류는 저혈당증으로 보고 되었으며, 예상하지 못한 약물유해반응은 0.02%(1명/4,886명, 1건)로 여드름이 보고되었다.
5. 일반적 주의
1) 이 약을 투여할 때 저혈당증상 및 대처 방법에 대해 충분히 설명하도록 한다. 특히 인슐린 제제와
병용하는 경우, 저혈당의 위험이 증가할 우려가 있다. 병용시 저혈당의 위험을 줄이기 위해 인슐린 제제의 감량을 검토한다.
2) 이 약은 가끔 저혈당 증상을 일으킬 수 있으므로 높은 곳에서의 작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자 에게 투여하는 경우에는 주의하여 투여하도록 한다. 저혈당 증상이 나타나는 경우에는 백당(sucrose), 포도당 또는 충분한 양의 포도당을 함유하는 청량음료수 등을 섭취한다. 다만, α-글루코시다제 저해제와 병용투여에 의해 저혈당증상이 인정되었을 경우에는, α-글루코시다제 저해제가 이당류의 소화ㆍ흡수를 지연하므로, 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여하는 등 적절한 조치를 취하도록 한다. 또한 환자에 대해서는 저혈당 증상 및 대처방법에 대하여 충분히 설명한다.
3) 이 약은 신속한 인슐린 분비촉진 작용을 가지고 있다. 그 작용점은 설포닐 우레아계와 동일하므로 설포닐 우레아계와의 상가·상승의 임상효과 및 안전성이 확인되어 있지 않으므로 설포닐 우레아계 약제와 병용투여하지 않는다.
4) 이 약의 투여 중에는, 정기적인 혈당검사를 통하여 경과를 충분히 관찰하고 투여 2∼3개월 후에도 효과가 충분하지 않는 경우에는 더 적절하다고 생각되는 치료로의 변경을 고려한다.
5) 투여중에 투여의 필요성이 없어지거나 감량의 필요성이 있는 경우 또는 환자의 불규칙적인 식사섭취나 감염증의 합병 등에 의해 효과가 없어지거나 불충분해지는 경우가 있으므로, 식사섭취량, 혈당치, 감염증의 유무 등에 유의하면서 항상 투여를 계속할 지의 여부, 투여량, 약제의 선택 등에 주의한다.
6) 피오글리타존염산염 1일 45mg과의 병용에 대해서는 안전성이 확립되어 있지 않다.(사용 경험이 거의 없다.)
7) 이 약과 인슐린제제 또는 GLP-1 수용체 작용약과의 병용에 있어서 안전성 및 유효성은 검토되어 있지 않다.
8) 용법 및 용량에 관련한 주의사항
이 약은 식후 투여시에는 신속하게 흡수되지 못하고 효과가 감약한다. 효과적으로 식후 혈당 상승을 억제하기 위해서는 이 약의 투여는 매식 직전(5분 이내)으로 하여야 한다. 이 약은 투여 후 신속하게 약효를 발현하기 때문에 식전 30분 투여시 식전 15분에 혈중 인슐린치가 상승하여 식사개시시의 혈당치가 저하하는 경우가 보고되고 있으므로 식사개시 전에 저혈당을 유발할 가능성이 있다.
7. 고령자에의 투여
일반적으로 고령자에게서는 생리기능이 저하되어 있으므로, 상황에 따라 저용량(예로써, 1회량 5mg)부터 투여를 시작하고, 혈당치에 유의하는 등, 경과를 충분히 관찰하면서 신중하게 투여할 것
8. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 말 것. (이 약은 동물실험(랫트)에서 태반통과가 인정된다. 또한, 동물실험(랫트)에서 주산기에 약물작용에 기인한 저혈당에 의한 것으로 추정되는 모동물사망이 인정되고 있다)
2) 수유중인 부인에게는 수유를 피하게 할 것. (이 약은 동물실험(랫트)에서 모유에 이행하는 것이 보고되고 있다)
9. 소아에 대한 투여
소아 등에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. (사용경험이 없음)
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 영아 및 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 기밀용기에 넣어 실온(1~30℃)에서 보관한다.
3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다.
사용상의주의사항(전문가)
11. 전문가를 위한 정보
1) 임상시험 정보
(1) 단독요법
식사요법 및 운동요법으로 혈당 조절이 잘되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이 약 단독요법의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 12주, 무작위배정, 다기관, 활성 대조 임상시험이 국내에서 수행되었다.
12주간 이 약 10 mg 또는 나테글리니드 90 mg을 1일 3회 식전 투여하였을 때 두군 모두에서 기저치 대비 통계적으로 유의한 당화혈색소(HbA1c) 감소가 나타났다
(기저치 대비 변화량 : 이 약 –0.77%, 나테글리니드 –0.66%). 당화혈색소(HbA1c)
감소 효과에 대해 이 약 10 mg 1일 3회 투여는 나테글리니드 90 mg 1일 3회 투여 대비 비열등하였다.
(2) 병용요법
① 메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용
메트포르민 단독요법(≧ 1500 mg/일)으로 혈당 조절이 잘되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이 약 추가 병용투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 16주, 이중눈가림, 무작위배정, 다기관, 위약 대조 임상시험이 국내에서 수행되었다. 메트포르민 배경요법(≧ 1500 mg/일)에 대해 16주간 이 약 10 mg을 1일 3회 식전에
추가 병용 투여하였을 때 위약 대비 통계적으로 유의한 당화혈색소(HbA1c) 감소가 나타났다. 또한, 16주 후 당화혈색소(HbA1c)가 7.0% 미만으로 감소하거나 기저치
대비 0.5% 이상의 감소를 나타낸 환자 비율이 각각 위약 대비 통계적으로 유의하게 높았다(표1).
표1. 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이 약의 추가병용을 위약과 비교 평가한 16주 임상시험 결과(ITT Population)
| | 메트포르민 500mg 1일3회 |
| 위약(N=68) | 이 약 10mg 1일3회 (N=70) |
| HbA1c기저치 (평균±SD), % | 8.0±0.8 | 7.9±0.7 |
| 16주 시점 HbA1c (평균±SD), % | 7.7±1.1 | 7.2±0.8 |
| 16주 시점 기저치 대비 HbA1c변화량 a) (평균±SD), % | -0.3±0.7 | -0.7±0.6 |
| 16주 시점 HbA1c가 7.0%미만인 대상자수(명, %)b) | 20(29.4) | 33(47.1) |
| 16주 시점 HbA1c가 기저치 대비 0.5%이상 저하된 대상자수(명, %)c) | 31(45.6) | 47(67.1) |
| a)위약대비 차이 p=0.0011, HbA1c 변화치에 대한 two sample t-test b) p=0.0323 c) p=0.0107 |
② α-글루코시다제 억제제 단독요법에 대한 이 약의 추가병용
보글리보스 단독요법으로 혈당 조절이 잘되지 않는 제2형 당뇨병 환자[기저치 당화혈색소(HbA1c) 평균 7.1%]를 대상으로 이 약 추가 병용투여의 유효성 및 안전성을
평가하기 위한 12주, 이중눈가림 무작위배정 임상시험이 일본에서 수행되었다. 보글리보스 배경요법(0.2 mg 1일 3회)에 대해 12주간 이 약 또는 위약을 1일 3회 식전에 추가 병용 투여하였을 때, 기저치 대비 당화혈색소(HbA1c) 변화량이 위약군에서 –0.02%였던데 반해 이 약 10 mg 1일 3회 투여군에서는 –0.64%로 위약 대비 통계적으로 유의한 당화혈색소(HbA1c) 감소가 나타났다[군간 차이 –0.62%, 95% 신뢰구간 (–0.74, -0.49), p<0.001]
③ 티아졸리딘디온 단독요법에 대한 이 약의 추가병용
피오글리타존 단독요법(15 또는 30 mg/일)으로 혈당 조절이 잘되지 않는 제2형 당뇨병 환자[기저치 당화혈색소(HbA1c) 평균 7.51%]를 대상으로 이 약 추가 병용투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 16주, 이중눈가림, 무작위배정, 다기관, 위약대조 임상시험이 일본에서 수행되었다. 피오글리타존 배경요법(15 또는 30 mg/일)에 대해 16주간 이 약 또는 위약을 1일 3회 식전에 추가 병용 투여하였을 때 기저치 대비 당화혈색소(HbA1c) 변화량이 위약군에서 -0.02%였던데 반해 이 약 10mg 1일 3회 투여군에서는 –0.67%로, 위약 대비 통계적으로 유의한 당화혈색소(HbA1c) 감소가 나타났다[군간 차이 –0.65%, 95% 신뢰구간 (–0.81, -0.49), p<0.001]. 끝.
이 약은 주로 UGT1A9 및 1A3에 의해 글루쿠론산 포합체로 대사된다.
1) 다음의 약물들은 미티글리니드와 병용시 저혈당증상(공복감, 하품, 오심, 무기력, 나른함 등의 초기증상부터 혈압상승, 발한, 떨림, 안면창백 등의 증상을 거쳐 의식소실, 경련, 혼수에 이른다), 혈당강하작용이 증강될 수 있으므로, 혈당치 모니터 이외의 환자의 상태를 충분히 관찰하여 필요시 감량한다. 특히 인슐린 제제와 병용하는 경우, 저혈당의 위험이 증가할 우려가 있으므로 병용시 저혈당의 위험을 줄이기 위해 인슐린 제제의 감량을 검토한다. α-글루코시다제 저해제와의 병용에 의해 저혈당 증상이 인정되었을 경우에는 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여한다. 티아졸리딘디온계 약제와의 병용시에는 부종의 발현에 주의한다.
① 인슐린제제, 비구아나이드계 제제(메트포르민염산염 등), α-글루코시다제 저해제(보글리보스 등), 선택성 DPP-4저해제(시타글립틴인산염수화물 등), GLP-1수용체작용제(리라글루타이드(재조합) 등), SGLT2 저해제(이프라글리플로진 L-프롤린) 등) : 작용기전이 다른 약리작용의 상가작용에 의한 혈당강하 작용의 증가에 의함
② 티아졸리딘디온계 약물(피오글리타존염산염) :작용기전이 다른 약리작용의 상가작용에 의한 혈당강하 작용의 증가에 의함. 기전 불명.
③ 살리실산 제제(아스피린 등) : 혈중 단백과의 결합억제 및 포합대사저해에 의함. 단, 아스피린 1회량 1500mg 과의 병용시는 영향이 있을 가능성이 있지만 저용량(아스피린 1회량 300mg)에는 영향이 없다.
④ 클로피브레이트, 설파제(설파메톡사졸 등) : 혈중 단백과의 결합억제 및 대사저해에 의함
⑤ β-차단제(프로프라놀롤 등), 모노아민 산화효소 저해제 : 간에 있어서 당신생의 억제 및 말초에 있어서 인슐린 감수성의 증강에 의해 혈당이 저하함
⑥ 단백동화호르몬제 : 단백동화호르몬제가 당뇨병환자에게만 일으키는 혈당강하작용이 더해져서 대사억제, 배설지연이 있음
⑦ 테트라사이클린계 항생물질(테트라사이클린염산염, 미노사이클린염산염) : 인슐린 감수성 촉진에 의함
2) 다음의 약물들은 경구혈당강하제의 효과를 감약시켜, 혈당치가 상승하여 조절이 안 되는 경우가 있다. 식후의 혈당상승이 증가됨에 의한 영향에 충분히 주의할 것. 병용시는 혈당치 조절에 주의하여 자주혈당치를 측정하고, 필요에 따라서 투여량을 조절한다.
① 에피네프린 : 말초에서의 글루코스의 유입억제 및 간에서의 당신생의 촉진에 의해서 혈당치를 상승시킴
② 부신피질호르몬(메틸프레드니솔론 등) : 간장에서의 당신생촉진, 말초조직에서의 인슐린 감수성저하에 의함
③ 난포호르몬(에틸에스트라디올 등) : 기전불명. 코티졸 분비변화, 성장 호르몬의 과잉 산생, 조직에서의 당이용 변화, 간기능의 변화 등이 추측됨.
④ 니코틴산 : 간에서의 당의 동화억제에 의함
⑤ 이소니아지드 : 당질대사의 장해에 의한 혈당치 상승 및 내당능 이상에 의함
⑥ 피라진아미드 : 기전불명, 혈당치의 조절이 어렵다는 보고가 있음
⑦ 페노티아진 계 약물(클로로프로마진 등) : 인슐린 유리억제, 부신으로부터 에피네프린 유리에 의함
⑧ 이뇨제(티아자이드 등) : 혈청칼륨의 저하, 인슐린의 분비장해, 조직에서의 인슐린의 감수성 저하에 의함
⑨ 페니토인 : 인슐린 분비를 직접 억제함
3) 다음의 약물은 혈당치 및 기타 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
① 갑상선호르몬(건조갑상선 등) : 혈당 조절 조건이 변화하는 일이 있음
