효능효과

수면 위생 개선으로 증상이 호전되지 않은 자폐스펙트럼 장애 및/또는 스미스-마제니스 증후군을 가진 2-18세 소아 및 청소년의 불면증 치료

용법용량

권장 초회용량은 1일 1회 2mg이다. 만약 불충분한 반응이 관찰되면 5mg까지 증량하고 1일 최대 용량은 10mg이다.

1일 1회 취침 0.5~1시간 전에 식사와 함께 또는 식후 경구 투여하며, 씹거나 부수지 않고 통째로 복용한다.

환자는 최소 6개월마다 정기적으로 치료반응을 모니터링 할 필요가 있다. 최소 3개월 치료 후에 의사는 치료 효과에 대하여 평가하고 만일 임상적인 치료 효과가 나타나지 않을 경우 치료의 중단을 고려하여야 한다. 고용량으로 증량 후에도 낮은 치료 효과를 보일 경우 의사는 치료를 중단하기 전 우선 낮은 용량으로의 감량을 고려하여야 한다.

이 약의 임상시험은 2년 동안 수행되었으며, 2년 이상의 투여에 대한 안전성은 확립되지 않았다.

이 약의 복용을 잊어버렸을 경우, 환자가 잠 들기 전 복용이 가능하다. 다만, 그 이후 다음 예정된 복용시간 이전에 약을 복용해서는 안 된다.

이 약은 체내에서의 유효성분의 방출속도, 방출시간 등을 조절한 서방성 제제이므로 씹거나 부수지 않고 통째로 복용해야 한다. 이 약을 요거트나 오렌지주스 또는 아이스크림과 같은 음식에 넣어 복용함으로써 삼킴을 수월하게 하고 복약순응도를 개선시킬 수 있다. 음식이나 음료에 섞어 복용할 시 이 약은 섞은 즉시 복용하여야 하며 즉시 복용하지 않을 경우 폐기해야 한다.

사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약에 함유된 성분에 대해 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactose deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게 투여하면 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자

2) 간장애 환자

3) 자가면역질환이 있는 환자(임상 투여경험이 없음)

4) 임부 및 수유부

5) 2세 미만의 소아

3. 이상반응

이 약의 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 졸림, 피로, 기분 요동, 두통, 자극 과민성, 공격성, 숙취로 1:100 – 1:10 의 소아에서 발생하였다.

이상반응의 발생빈도는 MedDRA 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 및 발생빈도에 따라 분류되어 있다. 발생빈도의 경우 다음의 분류에 따라 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).

각 발생빈도 항목 내에서 이상반응은 중대성 내림차순으로 나타내었다.

다음 이상반응(빈도불명)의 경우 성인용 멜라토닌 서방정 2mg의 허가 외 사용 시 보고되었다: 뇌전증, 시각 장애, 호흡곤란, 비출혈, 변비, 식욕감소, 얼굴 종창, 피부 병변, 이상한 느낌, 이상 행동, 중성구 감소증.

프랑스에서 실시된 일시적 사용 권장 프로그램(Temporary Recommendation for Use (RTU) program)에 따라 성인용 멜라토닌 서방정 2~6mg을 사용한 자폐스펙트럼장애 및 신경유전학적장애 소아에서 다음과 같은 이상반응(빈도: 흔하지 않게)이 추가 보고되었다: 우울증, 악몽, 초조, 복통.

4. 일반적 주의

이 약은 졸음을 유발할 수 있다. 졸음으로 인해 위험해질 수 있는 경우의 환자에게 주의해서 투여해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았다. 동물시험 결과 임신, 배/태자 발생, 분만 또는 출생 후 발생에 대한 직접적 또는 간접적으로 유해한 영향을 나타내지는 않았으나, 임상데이터가 불충분하므로 임부나 임신을 준비하는 여성에게는 권장하지 않는다.

2) 내인성 멜라토닌은 모유로 분비되므로 이 약과 같은 외인성 멜라토닌도 모유로 분비될 것으로 예상된다. 동물시험에서 이 약은 태반이나 유즙을 통해 태자에게 전달되는 것으로 나타났다. 신생아/영아에 대한 멜라토닌의 영향은 알려진 바 없다. 따라서, 수유부에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

7. 소아 환자에 대한 투여

2세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 신장애 및 간장애 환자

1) 신장애 환자: 신장애 환자에 대한 이 약의 약동학 연구가 수행되지 않았으므로 신중히 투여한다.

2) 간장애 환자: 간장애 환자에게 이 약을 투여한 경험이 없으므로 신중히 투여한다. 보고된 바에 따르면, 간장애 환자에서 청소율이 감소됨에 따라 내인성 멜라토닌 수치가 낮시간(주간) 동안 현저히 증가한다는 보고가 있다. 따라서 이 약을 간장애 환자에게 투여하는 것은 권장되지 않는다.

9. 기계 조작 및 운전에 대한 영향

멜라토닌은 운전이나 기계 조작 능력에 영향을 미친다. 이 약은 졸음을 유발할 수 있으므로, 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

10. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여 시 졸음이 유발될 수 있다. 다만 이 약의 주성분인 멜라토닌은 복용 후 12시간내에 배설되기 때문에 특별한 다른 조치는 요구되지 않는다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

사용상의주의사항(전문가)

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

멜라토닌은 인체내의 송과선(pineal gland)에서 생성되는 생체 호르몬이며 구조적으로 세로토닌과 관련이 있다.

멜라토닌은 수면을 증진시키는 역할을 한다고 알려진 MT1, MT2 및 MT3 수용체에 작용하며 이들 수용체(주로 MT1과 MT2)는 일주기성리듬조절과 수면조절에 관여한다.

이 약의 활성물질은 내인성 호르몬인 멜라토닌과 화학적으로 동일한 합성 멜라토닌으로서 멜라토닌 수용체를 활성화시킨다.

2) 약동학적 정보

① 흡수

7-15세의 불면증을 겪고 있는 자폐스펙트럼장애 소아 환자 16명을 대상으로 아침 식사 후 이 약 2밀리그램(2 x 1밀리그램 미니서방정)을 투여하였을 때, 타액 내 멜라토닌 농도는 투여 후 2시간 시점에 최고치에 이르렀고 그 후 6시간 동안 높은 수치[C_max (SD) 410pg/mL (210)]를 유지하였다.

성인에게 식후 이 약 5밀리그램(1 x 5밀리그램 미니서방정)을 투여하였을 때, 멜라토닌 농도는 투여 후 3시간 시점에 최고치[C_max (SD) 3.57ng/mL (3.64)]에 이르렀고, 식후에 비해 공복 투여 시 C_max는 더 낮았으며(1.73ng/mL), t_max는 좀 더 빨랐고(2시간 이내) AUC_0-∞는 약간 감소(-14%)하였다.

성인에서 경구 투여된 멜라토닌은 완전히 흡수되며, 고령자의 경우 흡수가 50%까지 감소할 수 있다. 멜라토닌의 약동학은 2-8mg 범위에서 직선성을 보인다.

성인용 멜라토닌 서방정 2mg과 이 약 미니서방정 1 및 5mg의 데이터에 따르면 반복투여 후 멜라토닌의 축적은 예상되지 않는다. 이 결과는 사람에서 멜라토닌의 짧은 반감기 때문인 것으로 여겨진다.

생체이용률은 15% 정도로 약 85%의 초회통과대사가 일어난다.

② 분포

생체 외(in vitro)에서 혈장 단백질과의 결합률은 약 60%이다. 이 약은 주로 알부민, 당단백질(AGP, alpha1-acid glycoprotein), 고밀도지질단백질(HDL)과 결합한다.

③ 대사

이 약은 빠른 간초회통과대사를 거치며 CYP1A1, CYP1A2가 대사에 주로 관여하며 CYP2C19도 관여하는 것으로 보인다.

사춘기 이전의 어린이와 청소년은 성인보다 더 빨리 멜라토닌을 대사시킨다. 멜라토닌 대사는 나이가 들면서 감소하며, 사춘기 전과 사춘기의 대사는 노년기보다 빠르다.

주요 대사체는 비활성 물질인 6-sulphatoxy-melatonin(6-S-MT)이다. 간에서 대사되며, 대사체는 투여 후 12시간 이내에 완전히 배설된다.

시험관내 시험에서 멜라토닌은 임상 치료 수준 이상의 농도에서 CYP1A2 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다.

④ 배설

반감기(t_1/2)는 3.5-4시간이다. 대사체는 신장에서 배설되며, 89%는 6-hydroxymelatonin의 sulphate와 glucoronide 포합체로, 2%는 미변화체인 멜라토닌으로 배설된다.

⑤ 특수 환자군

소아 신장애 환자에서 이 약의 사용 경험은 없다. 그러나, 이 약은 주로 간대사를 통해 제거되고 대사체 6-S-MT은 비활성이기 때문에 신장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

이 약의 대사는 주로 간에서 이루어지기 때문에 간장애는 이 약의 수치를 높일 수 있다. 간경화 환자에서 혈장 멜라토닌 수치는 낮시간 동안 유의하게 증가하였다. 대조군과 비교하여 환자의 대사체 6-S-MT의 총 배설량은 유의하게 감소하였다.

소아 간장애 환자에서 이 약의 사용 경험은 없다.

보고된 바에 따르면, 간장애 환자에서 청소율이 감소됨에 따라 내인성 멜라토닌 수치가 낮시간(주간) 동안 현저히 증가한다는 보고가 있다.

3) 임상시험 정보

자폐스펙트럼장애(ASD) 및 스미스-마제니스증후군(SMS)에 의한 신경발달장애 진단을 받고 표준 수면 행동요법 중재 후 수면장애 개선을 나타내지 않는 소아 125명을 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성 평가를 위한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험이 수행되었다. 임상시험은 최대 2년 동안 수행되었다.

임상시험은 시험 전 기간(4주), 베이스라인 단일눈가림 위약 투여기간(2주), 무작위배정 이중눈가림 위약대조 투여기간(13주), 공개 라벨 투여기간(91주), 단일눈가림 위약 투여기간(2주)으로 구성되었다.

행동요법 중재를 통한 수면장애 개선에 실패한 총 125명의 소아(2-17세, 평균 연령 8.7±4.15; 96.8% ASD, 3.2% SMS)가 무작위 배정되었고, 임상시험 참여 전 ADHD를 진단받은 환자는 28.8%, 비정상적인 SDQ 활동과잉/주의력 결핍 점수(≥7)를 가진 환자는 77%였다.

무작위배정 이중눈가림 위약대조 투여 결과(13주)

이 약 2/5밀리그램 및 위약을 13주간 투여한 후 수면일지(Sleep and nap diary)를 이용하여 기저치 대비 총 수면 시간(Total Sleep Time, TST) 변화량을 평가한 결과, 위약 대비 이 약 투여군의 유의한 효과를 입증하는 1차 유효성 평가변수를 만족하였다. 베이스라인에서 평균 TST는 이 약 및 위약군에서 각각 457.2분 및 459.9분이었다. 이중눈가림 13주 투여기간 후, 이 약 투여군은 위약 9분에 비해 평균 57분을 더 잤고, 이약과 위약의 보정된 치료 차이는 33.1분이었다(p=0.026).

베이스라인에서 평균 수면잠복기(Sleep Latency, SL)는 이 약 및 위약군에서 각각 95.2분 및 98.8분이었다. 13주 치료기간 후 이 약 치료군에서 평균 39.6분, 위약군에서 12.5분 빠르게 잠이 들었으며, 두 군간 평균 수면잠복기의 차이는 –25.3분이었다(p=0.012). 총 수면시간 및 수면잠복기에서 임상적으로 의미있는 반응을 얻은 환자 비율은 이 약 투여군에서 위약 대비 통계적으로 유의한 증가를 나타냈다(69.8% 대 39.3%, p=0.001).

수면잠복기의 감소 외에도, 최장수면시간(Longest Sleep Episode, LSE)에서 위약 대비 증가가 관찰되었다. 13주 이중눈가림 치료기간 후 평균 LSE는 이 약 투여군에서 77.9분으로 위약 25.5분 대비 증가하였으며, 두 군간의 치료 차이는 43.2분으로 나타났다(p=0.039).

기상시간은 영향을 받지 않았다; 13주 이중눈가림 투여기간 후 환자의 기상시간은 이 약 투여군에서 위약 군 대비 0.09시간(5.4분) 정도 통계학적으로 유의하지 않은 지연이 발생하였다.

설문지(Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) 조사로 평가된 소아의 외현화 행동(활동과다/주의력결핍+태도 점수)이 13주 이중눈가림 치료기간 후 유의한 개선을 나타내었다(p=0.021). 총 SDQ 점수도 이 약 투여군에서 더 유리한 경향을 나타내었다(p=0.077)(표 1). 소아용 전반적 기능평가 척도(Children’s Global Assessment Scale, CGAS)의 경우 이 약 투여군과 위약 군의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다.

표 1. 소아 행동(이중눈가림 13주)

* MMRM 분석 CI=confidence interval; SE=standard error; ns=not significant

수면 지표에 대한 치료 효과는 소아 환자 부모의 복지 또는 행복의 개선과 관련이 있다. 13주 이중눈가림 치료기간 후, 수면장애 종합지표(Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) 평가를 통한 자녀의 수면 패턴에 대한 부모 만족도 및 WHO-5 점수에 의해 평가된 보호자의 삶의 질 척도에서 유의한 개선을 나타내었다(각각 p=0.005 및 p=0.01)(표 2).

표 2. 부모의 삶의 질(이중눈가림 13주)

* MMRM 분석 CI=confidence interval; SE=standard error

공개라벨 투여기간 결과 (91주)

95명의 대상자들(이 약 투여군 51명, 위약군 44명, 평균 연령 9±4.24살, 연령 범위 2-17살)은 13주의 이중눈가림 투여기간 후 눈가림 없이 이 약을 이중눈가림 시험과 동일한 용량으로 투여 받았으며, 첫 13주 이후에 슬리나이토 2, 5 또는 10밀리그램으로 용량을 적절하게 조절하여 총 91주 동안 시험을 실시하였다. 74명의 대상자가 104주 동안 이 약을 투여하였다. 이중눈가림 단계에서 나타난 총 수면시간(TST), 수면잠복기(SL), 최장 수면 시간(LSE)의 개선이 39주 동안 유지되었다.

2주 위약 투여기간 중단 후 대부분의 점수에서 감소가 나타났지만, 반동효과 없이 수치는 여전히 베이스라인 수치보다 유의하게 개선된 것으로 나타났다.

4) 독성시험 정보

비임상 데이터에 따르면 안전성약리시험, 반복투여독성시험, 유전독성시험, 발암성시험 및 생식발생독성시험에서 사람에 대한 특별한 위험을 나타내지 않았다.

랫드를 대상으로 한 출생 전후 발생 및 모체기능시험 200mg/kg(60kg 성인 기준 1일 2000mg에 해당됨)에서 출생 후 성장 및 생존률에 경미한 영향이 관찰되었다.

상호작용시험은 성인에서만 수행되었다. 소아에서의 구체적인 시험이 없는 상황에서는, 멜라토닌의 상호작용은 성인에서 알려진 것과 동일하다.

멜라토닌은 대부분 CYP1A 효소에 의해 대사되므로 CYP1A에 영향을 주는 다른 약물과 병용투여시 약물상호작용이 일어날 수 있다.

1) 병용투여가 권장되지 않는 약물

(1) 플루복사민(Fluvoxamine)을 복용하는 환자에게 이 약 투여시 플루복사민이 간 CYP450 동종효소인 CYP1A2와 CYP2C19에 의한 멜라토닌의 대사를 저해하여 멜라토닌의 농도가 상승하므로(AUC는 17배 이상, 혈중 Cmax는 12배 이상) 병용투여는 피해야 한다.

(2) 알코올은 이 약의 수면효과를 감소시키므로 이 약을 알코올 또는 알코올이 함유된 음식 등과 함께 복용하지 않는다.

(3) 이 약은 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론과 같은 벤조디아제핀 및 비-벤조디아제핀계 수면제의 수면 유도 효과를 증가시킬 수 있다. 임상시험결과 이 약과 졸피뎀을 1시간 간격으로 병용 투여 시 일시적인 약물동력학 상호작용이 명백하게 관찰되었다. 졸피뎀 단독 투여 시 보다 주의력, 기억력, 협응력에 대해 손상이 높아졌다.

(4) 이 약을 중추신경계에 영향을 끼치는 티오리다진 또는 이미프라민과 병용투여 한 결과 임상적으로 유의성 있는 약물동태학적 상호작용은 나타나지 않았다. 하지만, 이 약과 병용 투여 시 이미프라민 단독 투여 시 보다 안정감의 증가와 활동수행의 어려움이 더 많았고 치오리다진 단독 복용 시 보다 “머리가 멍한” 느낌이 증가하였다.

2) 병용투여시 주의가 필요한 약물

(1) 메톡살렌(5-, 8-methoxypsoralen; 5-, 8-MOP)을 사용하는 환자에게 이 약 투여 시 멜라토닌의 대사를 저해하여 혈중 멜라토닌 수치를 증가시키므로 주의하여 투여해야 한다.

(2) 시메티딘을 복용하는 환자에게 이 약을 투여할 시 시메티딘의 CYP1A2의 저해작용으로 멜라토닌 대사를 저해시켜 혈중 멜라토닌 수치를 증가시키므로 주의하여 투여해야 한다.

(3) 에스트로겐을 복용하는 환자는(피임제나 호르몬대체요법) CYP1A1과 CYP1A2의 대사를 저해하여 멜라토닌의 수치를 상승시키므로 주의하여 투여해야 한다.

(4) 퀴놀론계 약물(시플록사신 및 노르플록사신)과 같은 CYP1A2 저해제는 멜라토닌의 노출을 증가시킬 수 있다.

(5) 카바마제핀, 리팜피신과 같은 CYP1A2 유도제는 멜라토닌의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. CYP1A2 유도제와 이 약을 병용투여시 용량 적정이 필요할 수 있다.

(6) 흡연은 CYP1A2를 유도하여 혈중 멜라토닌의 수치를 감소시킬 수 있으므로 환자가 멜라토닌 치료 중 흡연을 중단하거나 시작하는 경우 용량 적정이 필요할 수 있다.

(7) 저녁에 복용하는 아세틸살리실산 및 이부프로펜과 같은 프로스타글란딘 합성 억제제(NSAIDs)는 이른 밤에 내인성 멜라토닌 농도를 최대 75%까지 억제할 수 있으므로 가능하다면 NSAIDs를 저녁에 복용하는 것은 피해야 한다.

(8) 베타차단제는 밤 시간대의 내인성 멜라토닌 방출을 억제할 수 있으므로 아침에 복용하여야 한다.