사용상주의사항
1. 경고
과거 자료에 따르면 디에틸카르바마진 시트르산염(DEC-C) 등과 같은 미세사상충 구충제는 사상충증 환자에서 다양한 중증도의 피부 및/또는 전신 반응(마조티 반응, Mazzotti reaction)과 안과적 반응을 유발할 수 있다. 이러한 반응은 미세사상충 사멸에 대한 알레르기 및 염증 반응 때문인 것으로 보인다. 이 약으로 회선사상충증을 치료받는 환자에서는 약물 자체와 관련된 임상적 이상반응 외에도 이러한 반응이 나타날 수 있다.
중증 마조티 반응의 치료는 대조 임상시험을 통해 확립되지 않았으며, 기립성 저혈압의 치료에는 경구 수분 공급, 안정(누운 자세 유지), 정맥 내 생리식염수 투여 및/또는 비경구 코르티코스테로이드 투여가 사용된다. 경증 내지 중등증 반응에는 항히스타민제 및/또는 아스피린이 사용된다.
이 약의 사용과 관련하여 회선사상충증이 없는 환자 또는 로아사상충 감염이 없는 회선사상충증 환자에서 신경독성이 보고되었으며, 여기에는 졸음/나른함, 혼미, 혼수를 포함한 의식 변화, 혼란, 방향감각 상실 및 사망이 포함된다. 이러한 반응은 일반적으로 대증요법 및 이 약의 투여 중단으로 회복된다.
2. 다음 환자에는 투여하지 마십시오.
이 약의 성분에 과민반응이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여하십시오.
과거 자료에 따르면 디에틸카르바마진 시트르산염(DEC-C) 등과 같은 미세사상충 구충제는 사상충증 환자에서 다양한 중증도의 피부 및/또는 전신 반응(마조티 반응, Mazzotti reaction)과 안과적 반응을 유발할 수 있다. 이러한 반응은 미세사상충 사멸에 대한 알레르기 및 염증 반응 때문인 것으로 보인다. 이 약으로 회선사상충증을 치료받는 환자에서는 약물 자체와 관련된 임상적 이상반응 외에도 이러한 반응이 나타날 수 있다.
중증 마조티 반응의 치료는 대조 임상시험을 통해 확립되지 않았으며, 기립성 저혈압의 치료에는 경구 수분 공급, 안정(누운 자세 유지), 정맥 내 생리식염수 투여 및/또는 비경구 코르티코스테로이드 투여가 사용된다. 경증 내지 중등증 반응에는 항히스타민제 및/또는 아스피린이 사용된다.
이 약의 사용과 관련하여 회선사상충증이 없는 환자 또는 로아사상충 감염이 없는 회선사상충증 환자에서 신경독성이 보고되었으며, 여기에는 졸음/나른함, 혼미, 혼수를 포함한 의식 변화, 혼란, 방향감각 상실 및 사망이 포함된다. 이러한 반응은 일반적으로 대증요법 및 이 약의 투여 중단으로 회복된다.
4. 이상반응
환자 총 109명을 대상으로 이 약 170~200 mcg/kg을 1회 또는 2회 투여한 4건의 임상 연구에서 다음과 같은 이상반응이 이버멕틴정과 가능성 있게(possibly), 상당히 확실하게(probably), 또는 확실하게(definitely) 관련된 것으로 보고되었다.
전신: 무력증/피로(0.9%), 복통(0.9%)
소화기계: 거식증(0.9%), 변비(0.9%), 설사(1.8%), 메스꺼움(1.8%), 구토(0.9%)
정신신경계: 어지럼증(2.8%), 졸음(0.9%), 현기증(0.9%), 떨림(0.9%)
피부: 소양증(2.8%), 발진(0.9%), 두드러기(0.9%)
비교 임상시험에서 알벤다졸 투여군에 비해 이 약 투여군에서 복부 팽만 및 흉통이 더 많이 발생하였으나, 티아벤다졸 투여 환자 37명을 대상으로 한 비교 임상시험에서는 이 약의 내약성이 더 우수하였다. 회선사상충증 치료 또는 질환 자체와 관련된 마조티형 반응과 안과적 반응은 분선충증 환자에서는 발생하지 않을 것으로 예상된다.
170~200 mcg/kg 용량의 이버멕틴정을 1회 또는 2회 투여 받은 109명의 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 약물과의 관련성 여부와 상관없이 다음과 같은 임상검사치 이상이 관찰되었다: ALT 및/또는 AST 상승(2%), 백혈구 수 감소(3%)
백혈구 감소증 및 빈혈은 1명에서 보고되었다.
2) 회선사상충증(Onchocerciasis)
100~200 mcg/kg 용량으로 치료받은 성인 환자 963명을 대상으로 한 임상시험에서 치료 후 첫 4일 동안 다음과 같은 마조티 반응의 악화가 보고되었다.
관절통/활막염(9.3%), 림프절 비대 및 압통(겨드랑이, 경부, 서혜부 및 기타), 소양증(27.5%), 부종 및 구진성·농포성 또는 두드러기성 발진을 포함한 피부 병변(22.7%), 발열(22.6%)
임상시험에서 성인환자 963명을 대상으로 100~200 mcg/kg용량의 이버멕틴정의 치료 전, 치료 후 3일, 3개월 및 6개월째에 안과적 상태를 평가하였다. 주로 치료 후 3일째에 기저 상태 대비 악화가 관찰되었으나, 대부분 3개월 및 6개월 시점에서 기저 상태로 회복되거나 기저치보다 중증도가 개선되었다. 치료 3일, 3개월, 6개월 후 윤부염 악화 비율은 각각 5.5%, 4.8%, 3.5%, 점상 혼탁은 1.8%, 1.8%, 1.4%였으며, 위약군에서는 각각 6.2%, 9.9%, 9.4%와 2.0%, 6.4%, 7.2%로 나타났다.
이버멕틴정 100~200 mcg/kg을 투여 받은 성인 환자 963명을 대상으로 한 임상시험에서, 환자의 1% 이상에서 약물과 가능성 있게(possibly), 상당히 확실하게(probably), 또는 확실하게(definitely) 관련된 것으로 보고된 임상적 이상반응은 다음과 같다: 안면부종(1.2%), 말초부종(3.2%), 기립성 저혈압(1.1%), 빈맥(3.5%)
약물과 관련된 두통 및 근육통은 1% 미만의 환자에서 발생하였다(각각 0.2%, 0.4%). 그러나 인과관계와 관계없이 전체 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상사례는 두통과 근육통이었으며, 그 발생률은 각각 22.3%, 19.7%이다.
6~13세 소아를 대상으로 한 공개 연구에서도 유사한 안전성 프로파일이 관찰되었다.
다음의 안과적 이상반응은 질환 자체로 인해 발생할 수 있으나, 이버멕틴정 치료 후에도 보고된 바 있다: 안구 이상감각, 눈꺼풀 부종, 전포도막염, 결막염, 윤부염, 각막염 및 맥락망막염 또는 맥락막염. 이러한 증상은 심각하거나 시력 상실로 이어진 경우는 드물었으며 대부분 코르티코스테로이드 치료 없이 회복되었다.
대조 임상시험에서 환자의 1% 이상에서 약물과 가능성 있게(possibly), 상당히 확실하게(probably), 또는 확실하게(definitely) 관련된 것으로 보고된 임상적 이상반응은 다음과 같다: 호산구 증가증(3%), 헤모글로빈 증가(1%)
3) 시판 후 이상반응
해외 시판 후 사상충증 환자에서 결막 출혈이 보고되었으며, 모든 적응증에서 저혈압(주로 기립성 저혈압), 기관지 천식 악화, 독성표피괴사용해, 스티븐-존슨 증후군, 발작, 간염, 간수치 증가 및 빌리루빈 수치 증가가 보고되었다. 또한 졸음/나른함, 혼미, 혼수를 포함한 다양한 정도의 의식 변화, 혼란, 방향감각 상실 및 사망을 포함하는 신경독성이 보고되었다.
5. 일반적 주의
분선충증 환자에서는 감염의 박멸 여부 확인을 위해 대변 검사를 반복 시행할 필요가 있다.
회선사상충증 환자에서는 이 약으로 치료하여도 성충 회선사상충이 사멸하지 않으므로 일반적으로 반복적인 추적 관찰 및 재치료가 필요하다.
로아사상충 유행 지역에 노출된 환자의 경우 이 약 투여 전에 로아사상충증에 대한 평가를 실시하고 투여 후에는 주의 깊은 추적 관찰이 필요하다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약은 마우스, 랫드 및 토끼에서 각각 최대 권장 인체 용량의 0.2배, 8.1배 및 4.5배(mg/m²/day 기준)에 해당하는 용량을 반복 투여한 시험에서 기형 유발성이 확인되었다. 시험 동물에서 구개열이 발생하였으며, 토끼에서는 앞발이 곤봉형으로 변형되는 기형이 추가로 관찰되었다. 이러한 발달 이상은 임신 동물에서 모체 독성을 나타내는 용량 또는 그 근접 용량에서만 관찰되었으며, 이 약은 태아에 선택적인 태아독성을 나타내지는 않는 것으로 보인다. 임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 수행되지 않았으며 임신 중 안전성이 확립되지 않았으므로 임부에는 투여하지 않는다.
2) 수유부
이 약은 낮은 농도로 모유로 이행되며, 수유부에 대한 투여는 산모의 치료 지연으로 인한 위험이 신생아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 고려한다.
8. 소아에 대한 투여
체중 15kg 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
이버멕틴 정제 임상시험에는 65세 이상 피험자가 충분히 포함되지 않아 젊은 피험자와의 반응 차이를 확인할 수 없었다. 기타 보고된 임상 경험에서는 고령 환자와 젊은 환자 간의 반응 차이는 확인되지 않았다. 일반적으로 고령 환자에서는 간기능, 신기능 또는 심기능 저하 및 동반 질환이나 병용 약물 투여 빈도가 증가하므로 투여 시 주의가 필요하다.
10. 과량 투여시의 처치
이버멕틴을 권장 용량 또는 과량으로 투여시 신경독성 사례가 보고된 바 있으며, 여기에는 다양한 중증도의 의식변화(예: 졸음/나른함, 혼미, 혼수), 혼란, 방향감각 상실 및 사망을 포함한다.
마우스 및 랫드에서 각각 25~50 mg/kg 및 40~50 mg/kg을 단회 경구 투여한 후 유의한 치사율이 관찰되었으며, 개에서는 최대 10 mg/kg 단회 경구 투여 후 유의한 치사율이 관찰되지 않았다. 이러한 용량에서 동물에서는 운동실조, 느린 호흡, 떨림, 안검하수, 활동 감소, 구토 및 동공확대 등의 증상이 나타났다.
사람에서 동물용 이버멕틴 제형의 불명확한 양을 우발적으로 중독되거나 상당량에 노출된 경우(경구 섭취, 흡입, 주사 또는 체표면 노출 포함) 경우 발진, 부종, 두통, 어지럼증, 무력증, 메스꺼움, 구토 및 설사가 가장 흔하게 보고되었으며, 그 외 발작, 운동실조, 호흡곤란, 복통, 감각 이상, 두드러기 및 접촉성 피부염이 보고되었다.
우발적 중독 시에는 필요에 따라 보존적 치료를 시행해야 하며, 여기에는 비경구 수액 및 전해질 공급, 호흡 보조(산소 공급 및 기계적 환기 포함), 그리고 임상적으로 의미 있는 저혈압이 있는 경우 승압제의 투여가 포함될 수 있다. 섭취한 물질의 흡수를 억제할 필요가 있는 경우 구토를 유발하거나 위세척을 가능한 한 신속히 시행하고, 하제 및 기타 일반적인 해독 조치를 고려한다.
11. 적용상의 주의
이 약은 공복 상태에서 물과 함께 복용한다.
이버멕틴은 경구 투여용 반합성 구충제로서, 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis)의 발효 산물에서 분리된 고활성 광범위 항기생충제인 아버멕틴에서 유래한다. 이버멕틴은 5-O-demethyl-22,23-dihydroavermectin A1a를 90% 이상, 5-O-demethyl-25-de(1-methylpropyl)-22,23-dihydro-25-(1-methylethyl)avermectin A1a를 10% 미만 함유한 혼합물이며, 일반적으로 각각 22,23-dihydroavermectin B1a 및 B1b 또는 H2B1a 및 H2B1b로 불린다. 각 실험식은 C48H74O14 및 C47H72O14이고, 분자량은 각각 875.10 및 861.07이다. 구조식은 다음과 같다.
가. 약동학적 정보
이버멕틴을 경구 투여할 경우 혈장 농도는 용량에 비례한다. 공복 상태의 건강한 지원자에게 12 mg(평균 165 mcg/kg)을 단회 투여한 2건의 연구에서 주요 성분(H2B1a)의 평균 최고 혈장 농도는 투여 약 4시간 후 각각 46.6±21.9 ng/mL(범위 16.4~101.1) 및 30.6±15.6 ng/mL(범위 13.9~68.4)로 나타났다.
이버멕틴은 간에서 대사되며 이버멕틴 및/또는 그 대사산물은 약 12일 동안 거의 전적으로 대변으로 배설되고 소변으로의 배설은 1% 미만이며, 인체에서의 혈장 반감기는 약 18시간이다.
건강한 지원자를 대상으로 한 다회 투여 약동학 연구에서 공복 상태(30~120 mg) 또는 고지방 식사 후 30 mg을 투여한 경우, 고지방 식사 후 투여 시 생체이용률은 공복 대비 약 2.5배 증가하였다.
인간 간 마이크로솜 및 재조합 CYP450 효소를 이용한 체외 연구에서 이버멕틴은 주로 CYP3A4에 의해 대사되며 CYP2D6 및 CYP2E1도 일부 관여하나 그 정도는 낮다. 또한 임상적으로 관련된 농도에서 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 및 CYP2E1의 대사 활성을 유의하게 억제하지 않는다.
나. 임상시험 정보
1) 분선충증
알벤다졸을 비교군으로 한 대조 임상시험 2건과 티아벤다졸을 비교군으로 한 대조 임상시험 3건이 수행되었다. 치료 효과는 치료 3~4주 후 최소 2회의 대변 검사에서 유충이 검출되지 않은 경우로 정의하였다.
이버멕틴(170~200 mcg/kg 단회 투여)은 알벤다졸(200 mg, 1일 2회, 3일 투여) 대비 유의하게 높은 치료율을 나타냈으며, 이버멕틴 200 mcg/kg 단회 투여는 티아벤다졸 25 mg/kg, 1일 2회, 3일 투여와 유사한 효능을 보였다.
분선충증 치료에서 이버멕틴과 비교군 제제의 치료율 요약은 다음과 같다.
프랑스에서 실시된 연구에서 재감염 가능성이 없는 풍토병 비유행지역에서도 치료 후 106일까지 분선충 유충의 재발이 관찰되었다. 따라서 완전 제거를 확인하려면 치료 후 3개월 동안 최소 3회의 대변 검사가 필요하며, 재발 시 재치료가 필요하다. 분변 내 유충 수가 매우 적을 수 있으므로 대변 검사 시 농축 기법(예: 베어만 장치, Baermann apparatus)을 적용하는 것이 바람직하다.
2) 회선사상충증
이 약의 효과는 환자 1278명이 참여한 임상시험 결과를 바탕으로 평가되었다. 중등증 내지 중증의 사상충 감염 성인 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약 대조 임상시험에서 이 약 150 mcg/kg을 단회 투여한 경우, 투여 3일 후 및 3개월 후 피부 미세사상충 수(기하평균)가 각각 83.2% 및 99.5% 감소하였다.
90%를 초과하는 감소 효과는 단회 투여 후 최대 12개월까지 유지되었다. 일부 환자에서는 치료 3일 후 안구 전방의 미세사상충 수가 증가하였으나, 투여 3개월 및 6개월 시점에서는 위약군에 비해 유의하게 감소하였다.
6~13세 소아 환자를 대상으로 한 공개 임상시험(n=103, 체중 17~41 kg)에서도 투여 후 최대 12개월까지 피부 미세사상충 수의 감소가 유사하게 관찰되었다.
다. 약리작용
이버멕틴은 아버멕틴 계열의 광범위 항기생충제로서 무척추동물의 신경 및 근육 세포에 존재하는 글루탐산 개폐형 염화 이온 통로에 선택적으로 결합한다. 이로 인해 세포막의 염화 이온 투과성이 증가하여 신경 또는 근육 세포의 과분극이 유도되고, 기생충의 마비 및 사멸을 초래한다.
또한 감마아미노부티르산(GABA)에 의해 개폐되는 염화 이온 통로와도 상호작용할 수 있다. 이 계열 약물은 포유류에서는 해당 통로가 없거나 친화도가 낮으며, 이버멕틴은 혈뇌장벽을 쉽게 통과하지 못한다.
이버멕틴은 다양한 선충류의 생활사 단계에 대해 활성을 나타내지만 모든 선충류에 효과가 있는 것은 아니며, 회선사상충(Onchocerca volvulus)의 미세사상충에는 효과가 있으나 성충에는 효과가 없고, 분선충(Strongyloides stercoralis)에 대해서는 장내 단계에 국한된다.
라. 발암, 돌연변이 유발, 생식능력 손상
발암
이버멕틴의 발암 가능성을 평가하기 위한 장기 동물시험은 수행되지 않았다.
돌연변이 유발
이버멕틴은 랫드 간 효소 활성화 여부와 관계없이 살모넬라 균주(Salmonella typhimuriumstrains) TA1535, TA1537, TA98 및 TA100을 이용한 에임스 시험, 마우스 림프종 세포주 L5178Y를 이용한 시험(세포독성 및 돌연변이원성) 및 인간 섬유아세포를 이용한 비정기 DNA 합성 검사에서 체외 유전독성을 나타내지 않았다.
생식능력 손상
이버멕틴은 최대 권장 인체 용량 200 mcg/kg(mg/m²/day 기준)의 3배까지 반복 투여한 랫드 시험에서 생식능에 대한 영향을 나타내지 않았다.
