사용상의주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 항콜린제에 과민증 및 병력이 있는 환자
2) 항콜린성 효과에 의해 악화될 수 있는 의학적 상태(예: 녹내장, 마비성 장폐색증, 급성 출혈로 인한 불안정한 심혈관 상태, 중증 궤양성 대장염, 궤양성 대장염에 합병된 독성 거대결장, 중증 근육 무력증, 쇼그렌 증후군)의 환자
3) 전립선 비대증에 의한 배뇨 관련 장애가 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 전립선 비대증 환자
2) 배뇨 곤란이 있거나 배뇨 곤란 병력이 있는 환자
3) 도포 부위에 상처나 습진 및 피부염 등이 보이는 환자
4) 6주 이상 장기투여를 필요로 하는 환자
3. 이상반응
이 약의 안전성은 원발성 겨드랑이 다한증 환자(13세~72세)를 대상으로 6주간 141명, 52주 장기투여 185명의 환자에서 평가하였다.
6주간 진행된 3상 임상시험에서 약물이상반응 발현 빈도는 이 약 도포군에서 16.3%(23명/141명)였다. 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 적용 부위 피부염 6.4%(9명/141명), 적용 부위 홍반 5.7%(8명/141명) 및 적용 부위 가려움 2.1%(3명/141명)였다.
다음과 같은 이상반응이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상반응이 확인된 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 조치를 취한다.
표 1. 이 약의 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응
| | 1% 이상 | 1% 미만 |
| 적용 부위 | 피부염(6.4%), 홍반(5.7%), 가려움, 습진, 자극주) | 땀띠 |
| 눈 | | 산동, 시야 흐림주) |
| 소화기계 | 갈증 | |
| 비뇨기계 | 배뇨 곤란주) | |
| 그 외 | | 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가, 감마-글루타밀 전이 효소(γ-GTP) 증가, 호산구 백분율 증가, 보상성 발한주) |
주) 발현빈도는 장기투여시험 결과에 의함.
52주 장기투여시험에서 약물이상반응 발현 빈도는 42.2%(78명/185명)였다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 적용 부위 피부염 27.6%(51명/185명), 적용 부위 습진 7.0%(13명/185명), 적용 부위 홍반 5.9%(11명/185명), 적용 부위 가려움 3.2%(6명/185명)이었다. 항콜린 작용에 의한 약물이상반응은 3.2%(6명/185명)의 환자에서 보고되었으며, 산동이 3명, 배뇨 곤란이 2명, 입 건조와 시야 흐림이 1명에서 보고되었다.
4. 일반적 주의
1) 배뇨 곤란
배뇨 곤란이 있거나 배뇨 곤란 병력이 있는 환자는 이 약의 사용을 주의해야 한다. 특히 전립선 비대증이나 방광 경부 폐쇄가 있는 환자의 경우, 배뇨 장애 관련 증상(예; 소변 배출이 어려움, 방광 팽창)이 나타나면 치료를 중단한다.
2) 체온 조절
항콜린제를 사용하는 경우에는 발한 억제로 인한 고열증 및 열사병이 발생할 수 있으므로, 매우 더운 날씨에는 이 약의 사용을 주의해야 한다.
3) 운전 또는 기계조작
이 약을 사용하면 일시적으로 시야가 흐려질 수 있다. 시야가 흐려지는 경우에는 이 약의 사용을 중단하고 증상이 해결될 때까지 자동차 운전 또는 위험이 수반되는 기계의 조작에 주의해야 한다.
6. 임부에 대한 투여
임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다. 동물실험(랫드: 피하투여)에 있어 태반 통과성이 보고된 바 있다.
7. 수유부에 대한 투여
치료상의 유익성과 모유 수유의 유익성을 고려하여 수유의 지속 또는 중단하는 것을 고려하여야 한다. 동물실험(랫드: 피하투여)에 있어 유즙으로의 이행이 보고된 바 있다.
8. 소아에 대한 투여
13세 미만의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
임상시험에서 65세 이상 고령자가 충분히 포함되지 않아 젊은 시험대상자와의 반응 차이를 비교할 수 없으나, 일부 고령자에서 보다 민감한 반응이 나타날 수 있음을 배제할 수 없으므로 65세 이상의 고령자는 이 약의 사용을 주의해야 한다.
10. 신장애에 대한 투여
이 약은 신장애 환자에서의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.
11. 간장애에 대한 투여
이 약은 간장애 환자에서의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.
12. 과량투여시의 처치
1) 권장용량보다 더 자주 사용할 경우 피부 자극의 심각도가 증가할 수 있다.
2) 이 약에는 상당량의 에탄올이 함유되어 있으므로, 과량 투여 시 전신 흡수될 가능성을 고려하여야 한다.
3) 과량 투여 시, 비누와 물로 국소적으로 도포한 제품을 제거하고 적절한 대증요법을 취해야 한다.
13. 적용상의 주의
1) 이 약은 뚜껑, 배출면(약이 나오는 면)이 있는 조작부 및 병으로 구성되어 있다. 용기 당 약 60회 사용할 수 있는 40g 겔이 들어 있다.
2) 이 약을 1회 조작(조작부를 시계 및 반시계 방향으로 천천히 돌리면 한 번에 바르는 양이 배출) 하여 용기 배출면을 직접 겨드랑이에 닿게 하여 도포한다. 손에 덜어 도포해서는 안된다.
3) 이 약은 겨드랑이에만 사용하여야 하며, 적용 부위는 완전히 건조한 상태를 유지해야 한다.
4) 이 약은 벗겨지거나 손상된 피부 또는 최근에 면도한 부위에는 적용하지 않는다.
5) 이 약이 눈에 들어갔을 경우, 항콜린 작용에 의한 산동 등이 나타날 수 있다. 또한 자극을 유발할 수 있으므로, 만일 눈에 들어갔을 경우 즉시 물로 씻어낸다.
6) 이 약이 손에 묻은 경우 즉시 비누로 손을 씻는다.
7) 이 약을 적용한 부위는 최소 6시간까지 씻지 말아야 한다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
3) 사용 후에는 배출면에 남은 약은 닦아내고, 뚜껑을 꼭 닫아 실온에서 보관하며 직사광선과 열을 피한다.
4) 이 약은 가연성이므로, 보관 및 사용 시 불을 피한다.
사용상의주의사항(전문가)
15. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
에크린 땀샘에 발현하는 무스카린 수용체 아형 M3를 통한 콜린 작동성 반응을 저해하고, 발한을 억제한다.
(2) 무스카린 수용체 길항작용(In vitro)
① 소프피로니움브롬화물은 M1부터 M5까지 모든 무스카린 수용체 아형에 대해서도 높은 결합 친화성을 나타내며, M3에 대한 결합 친화성이 가장 높았다.
② 소프피로니움브롬화물은 무스카린 수용체 작용제인 카르바밀콜린에 의해 유도되는 기니피그 적출 회장의 수축 반응에 대해 농도 의존적인 저해작용을 나타냈다.
(3) 랫드 발한 억제작용(In vivo)
랫드 발바닥에 도포한 소프피로니움브롬화물은 무스카린 수용체 작용제인 필로카르핀 투여에 의해 유발되는 랫드 발바닥의 발한에 대해 억제 작용을 나타냈다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
원발성 겨드랑이 다한증 환자(20세 이상)에게 이 약을 좌우 겨드랑이에 1회 조작으로 나오는 양(소프피로니움브롬화물 약 27mg)으로 1일 1회, 6주간 도포한 임상시험에서 이 약의 약물동태학적 파라미터는 아래 표와 같다.
| | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC0.24(ng·h/mL) |
| 투여 2주째 | 0.17±0.27 (n=25) | 3.6±2.2 (n=12) | 2.2±3.7 (n=25) |
| 투여 4주째 | 0.14±0.30 (n=25) | 2.7±1.8 (n=11) | 1.6±4.0 (n=25) |
| 투여 6주째 | 0.098±0.17 (n=25) | 2.6±2.0 (n=11) | 0.87±1.8 (n=25) |
평균±표준편차
(2) 분포
In vitro 시험에서 확인된 소프피로니움의 사람 혈장단백결합률은 20~2000 ng/mL(free-base 환산)의 농도 범위에서 34.8~37.8%였다.
(3) 대사
In vitro 대사 연구에서 소프피로니움의 주요 대사 경로는 비효소적 가수분해반응에 의한 탈에틸화이며, CYP2D6 및 CYP3A4에 의한 산화적 대사도 관련되어 있다. 원발성 겨드랑이 다한증 환자를 대상으로 한 28일간 반복 투여시험에서 검출된 대사체는 가수분해에 의한 탈에틸체 및 시클로펜틸만델산(CPMA)의 생성, CYP에 의한 수산화, 수산화체의 탈수에 의한 불포화화 및 글리신 포합 총 5종류의 반응 조합으로 생성되는 것으로 추정되었다. 또한 본 연구에서 미변화체, 탈에틸체 및 기타 대사체의 비율을 검토한 결과, 혈장 및 소변 중의 주요 대사체는 탈에틸체인 것으로 추정되었다.
(4) 배설
14C표식체를 랫드에 단회 피하 투여했을 때, 표식체 유래 방사능의 대부분은 투여 후 48시간 이내에 소변 및 대변 양쪽 경로에서 배설되었다(투여 후 168시간 소변 중 배설률: 약 54%, 대변 중 배설률: 약 45%).
원발성 겨드랑이 다한증 환자를 대상으로 28일간 겨드랑이에 반복 도포했을 때, 미변화체 약물의 소변 중 배설률은 0.5% 미만이었다.
(5) 약물동태적 약물 상호작용
① In vitro 시험
사람 CYP 효소 활성(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A)에 대한 저해 작용을 in vitro 시험으로 검토하였을 때, 이 약은 CYP2D6（Quinidine）및 CYP3A（Midazolam）를 직접 저해하며 IC50 은 각각 44.4 및 77.8 μmol/L였다. 또, CYP3A（Testosterone 및 Midazolam）을 시간 의존적으로 저해하며 IC50은 각각 50.7 및 24.9 μmol/L였다. 주요 대사체에서는 100 μmol/L까지 위에서 언급한 7 종의 사람 CYP에 대한 직접 저해 및 시간 의존적 저해가 나타나지 않았다.
CYP2D6에 대한 가역적 저해（직접 저해）에 의한 이 약의 cut off Cmax값은 235 ng/mL 로 추정되었다. 또, CYP3A에 대한 가역적 저해 및 시간 의존적 저해에 의한 cut off Cmax값은 90.6（Testosterone） 및 117 ng/mL (Midazolam)로 추정되었다.
동결 사람 간세포를 사용한 약물 대사효소 유도시험에 의하면 이 약 및 주요 대사체의 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4에 대한 유도능은 모두 100 μmol/L까지 나타나지 않았다.
각종 사람 수송체（MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K 및 BSEP）에 따른 전형적 기질 수송에 대한 저해작용에 대하여 검토한 결과 OCT1, OCT2 및 MATE1에 대하여 이 약은 저해작용을 나타내며, 각 IC50은 2.56,4.36 및 26.4 μmol/L였다. 그 외 수송체（MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K 및 BSEP）에서는 100 μmol/L까지 저해작용을 나타내지 않았다. 주요 대사체는 이 시험에서 검토한 모든 수송체에서 100 μmol/L까지 저해작용을 나타내지 않았다.
각종 사람 수송체（MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K 및 BSEP）에서의 기질 인식성에 대하여 검토한 결과 OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2-K의 기질 가능성이 있을 것으로 나타났다.
② In vivo 시험
15%의 소프피로니움브롬화물 겔을 파록세틴 20mg(강력한 CYP2D6 억제제)과 병용 투여 시, 소프피로니움의 노출(AUC0-t, Cmax)은 단독 투여 시 보다 약 2배 증가하였다.
3) 임상시험 정보
(1) 위약 대조 임상시험
HDSS주1)가 3 이상이며 각 겨드랑이 발한량이 모두 50mg 이상인 원발성 겨드랑이 다한증 환자(13세~72세) 를 대상으로, 이 약 또는 위약을 1일 1회 좌우 겨드랑이에 1회 조작으로 나오는 양(소프피로니움브롬화물 약 27mg)으로 6주간 도포하였다. 치료 종료 시 HDSS가 1 또는 2이며, 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이의 총 발한량의 비가 0.5 이하인 대상자의 비율은 이 약 도포군에서 53.9%(76/141 명), 위약 도포군에서 36.4%(51/140 명)였으며, 이 약 도포군에서 유의하게 더 높았다(p=0.003).
| | 이 약(5%) (N=141명) | 위약 (N=140명) |
| 치료 종료 시 HDSS가 1 또는 2이며, 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이의 총 발한량의 비가 0.5 이하인 대상자의 비율 | 대상자 비율 | 53.9% (76명/141명) | 36.4% (51명/140명) |
| 군 간 차이(95% 신뢰구간) | 17.5% (6.02~28.93) |
| 치료 종료 시 HDSS가 1 또는 2인 대상자의 비율 | 대상자 비율 | 60.3% (85명/141명) | 47.9% (67명/140명) |
| 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이의 총 발한량의 비가 0.5 이하인 대상자의 비율 | 대상자 비율 | 77.3% (109명/141명) | 66.4% (93명/140명) |
주1) HDSS : Hyperhidrosis disease severity scale (다한증 중증도 평가 척도)
(2) 장기투여 임상시험
제3상 위약대조 임상시험을 완료한 원발성 겨드랑이 다한증 환자(13세 ~72세)를 대상으로, 이 약을 1일 1회, 좌우 겨드랑이에 1회 조작으로 나오는 양(소프피로니움브롬화물 약 27mg)으로 52주간 도포하였다. 베이스라인 대비 치료 종료 시의 HDSS가 1 또는 2이며, 베이스라인 대비 치료 종료 시 양 겨드랑이 총 발한량의 비가 ≤0.5인 피험자의 비율은 57.8% (107명/185명)였다.
4) 독성시험 정보
(1) 반복투여독성
랫드를 사용한 반복 피하 투여 독성시험（28 일간 및 26 주간）에서는 항콜린 작용에 기인한 산동이 확인되었다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD(Maximum Recommended Human Dose)의 52배 및 36배). 사람과 피부 구조가 유사한 미니피그를 사용한 39 주간 반복 경피 투여 독성시험에서는 국소 자극성에 기인한 것이라 생각되는 변화（일과성 홍반 및 부종）가 확인되었지만 전신증상을 동반하지 않았고 용량 의존적이지 않았다[수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD(Maximum Recommended Human Dose)의 150배 및 73배].
(2) 발암성
이 약의 발암 가능성은 2년 경피투여 마우스 발암성시험과 2년 피하투여 랫드 발암성시험을 통해 평가되었다. 최대 20%의 소프피로니움브롬화물 겔을 마우스에게 매일 국소 투여 시 약물 관련 신생물은 관찰되지 않았다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD의 103배 및 570배). 최대 1.5mg/kg/일(수컷) 및 5.0mg/kg/일(암컷)의 소프피로니움브롬화물 겔을 랫드에게 매일 피하투여 시 약물 관련 신생물은 관찰되지 않았다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD의 221배 및 624배).
(3) 유전독성
박테리아를 이용한 복귀 돌연변이시험, 사람 말초혈액 림프구를 사용한 염색체 이상시험 및 랫드를 사용한 소핵시험에서 유전독성은 관찰되지 않았다.
(4) 생식독성
랫드에게 최대 10mg/kg/일의 피하투여 용량에서 수컷과 암컷의 생식력 및 초기 배아 발달에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다(수컷 및 암컷의 AUC 대비 MRHD의 3,751배 및 1,090배).
(5) 기타독성
① 각막자극시험
소의 안구에서 적출한 각막을 이용한 안점막 자극 시험에서 20%의 소프피로니움브롬화물 겔을 처치한 결과 각막 혼탁이 발생하였으며 in vitro 자극성 점수(IVIS)가 61.0 ± 9.8이고, GHS의 자극성 구분에서 구분 1로 식별되었다. 이 약의 임상 사용 시에 눈에 들어가지 않도록 주의가 필요하다.
② 피부감작성시험
기니피그를 이용한 피부감작성시험에서 10%의 소프피로니움브롬화물 겔을 투여한 군에서 감작성을 시사하는 피부 반응은 관찰되지 않았다.
